妊娠期乙型肝炎病毒:亚太肝脏研究协会(APASL)指南(上)

一、亚太地区孕妇乙型肝炎病毒感染的流行病学二、妊娠期乙型肝炎病毒感染(急性和慢性)的免疫发病机制妊娠期急性乙型肝炎病毒感染的免疫发病机制妊娠期和产后期的免疫变化影响慢性乙型肝炎病毒感染的自然转归。关于妊娠期急性乙型肝炎感染的报告很少。治疗怀孕的未成年的慢性乙型肝炎病毒感染者

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编者按

乙型肝炎病毒(HBV)感染仍是亚太地区的一个主要公共卫生问题。亚太地区HBV相关疾病的大部分负担来自婴儿期通过围产期或儿童早期暴露于HBV而获得的感染。怀孕期间的乙型肝炎对母亲和胎儿都提出了独特的管理问题。APASL指南根据文献中的现有证据,为妊娠各阶段和产后HBV感染女性的管理提供了全面的综述和建议。这些也解决了乙肝阳性母亲生孩子的担忧、管理的挑战和所需的随访。本指南也提出了一些待研究的领域,为医疗工作者进行相关研究供了一些新的方向和思路。由于篇幅原因将本指南分为两个部分发布,本篇为上篇,下篇将在本周五(2月18日)发布,敬请期待。

引言

尽管可获得包括疫苗接种在内的有效预防措施,乙型肝炎病毒(HBV)感染如今仍是全球,特别是亚太地区一个重大的公共卫生问题。慢性HBV感染可能进展为肝功能失代偿、肝细胞癌和肝硬化。

妊娠期间发生的乙型肝炎对母亲和胎儿都有独特的管理问题。

在亚太地区,母婴传播(MTCT)引起了大多数慢性HBV感染的普遍病例。由于婴儿期或儿童早期HBV感染常导致慢性感染,因此采取适当措施预防MTCT具有重要意义。

本指南旨在供医疗保健提供者使用,并建议在整个妊娠期和产后管理HBV感染的女性,以及感染母亲所生孩子的首选方法。本文件仅提供一般指导原则,将适用于大部分患者的管理,但不应取代个别患者的临床判断。此外,尽管知识和研究不断增加,但仍存在一些不确定性领域,因此,应根据演变的证据和其演变的当前文献做出适当选择。

一、亚太地区孕妇乙型肝炎病毒感染的流行病学

在亚太地区一般人群(包括妊娠女性)中HBV感染的负担特别高,尽管其在国家间差异较大。HBV的常见传播途径为围产期传播和水平传播(儿童期通过密切接触、不安全的注射操作和输注血液制品)。

为了调查亚太地区的流行病学,我们分为北亚、中亚、西部亚洲、东亚、东南亚、南亚和太平洋国家来进行研究。在亚太地区,HBV相关疾病的大部分负担是由于在婴儿期通过围产期或儿童早期暴露于HBV获得的感染所致。幼年时获得的感染通常转为慢性:在出生后第1年感染的婴儿、1至5岁感染的儿童以及成年人感染的人群中,慢性化的发展率分别为80–90%、30–50%和 < 5%。

世界卫生组织(WHO)2016年至2021年病毒性肝炎全球卫生战略已经确定了到2030年消除病毒性肝炎这一全球主要公共卫生威胁的目标。WHO所有地区正在努力实现2030年全球乙型肝炎消除目标,即慢性HBV感染新发病例减少90%(相当于5岁儿童HBsAg患病率 < 0.1%)。2030年的其他全球目标包括90%的乙肝疫苗出生剂量(24h内)覆盖率(HepB出生剂量疫苗接种)和预防HBV MTCT的其他干预措施,以及90%的HBV疫苗所有剂量覆盖率(HepB3)。

未来研究领域

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各国需要统计关于妊娠女性的HBsAg患病率及其病毒体外-逻辑学特征的大规模数据。

二、妊娠期乙型肝炎病毒感染(急性和慢性)的免疫发病机制

文献综述

妊娠期急性乙型肝炎病毒感染的免疫发病机制

妊娠期急性乙型病毒性肝炎的病例相对稀缺,其临床病程与非孕期妇女的无差异,在整个孕期通常是比较稳定的。HBV感染后的自然病程由病毒与宿主免疫应答之间的复杂相互作用决定。孕期,母体免疫力改变来适应胎儿,孕期也分泌肾上腺皮质类固醇和其他激素,这些激素在改变宿主免疫力和病毒复制中起重要作用。

急性HBV感染可导致妊娠期急性肝功能衰竭较非妊娠时发生率更高,但妊娠本身并不影响急性HBV感染的临床恢复。

由于T细胞反应较弱,与非妊娠女性相比,妊娠女性急性乙型肝炎的HBsAg丢失和血清型表现可能延迟。T细胞在怀孕早期至妊娠第20周期间显着减少,以降低免疫水平。妊娠期间增加的激素水平,包括黄体酮、雌激素和人绒毛膜促性腺激素对细胞介导的免疫有明显的抑制作用。HBV特异性CD8 T细胞在清除急性HBV感染中起关键作用;然而,有研究发现,妊娠女性HBV特异性T细胞反应比非妊娠女性或成年男性弱或不存在。

母亲妊娠期和产后慢性HBV感染的免疫发病机制

妊娠期和产后期的免疫变化影响慢性乙型肝炎病毒感染的自然转归。据报道,由于免疫重建,产后早期肝功异常和HBeAg丢失率(和HBsAg清除率)较高,大多数是自限性的,不需要治疗,但有些可能很严重,导致肝功能衰竭。与 HBeAg 阴性母亲相比,HBeAg 阳性母亲的 ALT升高的发病率更高。

HBeAg阳性母亲的HBeAg滴度

参与母婴传播的免疫病原机制

乙型肝炎病毒母婴传播可能发生在产前或宫内、产时或出生时和产后。大多数HBV感染发生在未接种疫苗的婴儿的围产期(出生时或出生后不久)。在新生儿接种HBIG和乙型肝炎疫苗后,HBV的MTCT仅发生在HBsAg阳性母亲所生婴儿的2-3%中(

高病毒载量是 MTCT 的已知标志性危险因素。胎盘感染通过从母体到胎儿侧的双细胞层进行,胎盘组织感染的深度与母体病毒载量成正比。儿童隐匿性 HBV 感染 (OBI)可能发生在 HBsAg 阳性母亲所生的婴儿中,尽管接受了无预防治疗。大多数研究显示丙型病毒性肝炎暴发疫情分析,HBsAg阳性母亲所生的疫苗接种OBI非常低或无OBI。需要进一步的研究来评估OBI的垂直传播及其临床意义。

在与MTCT相关的母亲中,与未将HBV传播给婴儿的母亲相比,在PBMC内发现树突状细胞功能受损和滤泡T细胞(CD4 + C-X-C趋化因子受体5型+),浆B细胞(CD19 + CD38 +)水平降低以及血清IL-21水平低。此外,新生儿显示出母亲的转录组学印记,这表明母亲的免疫特征可能是MTCT的潜在标志物。

HBsAg阳性母亲所生婴儿的乙型肝炎疫苗特异性应答和对HBV疫苗免疫应答的作用

与HBsAg阳性和HBeAg阳性母亲所生婴儿免疫应答迟钝相关的因素包括婴儿HBsAg的胎盘通道和一过性HBsAg阳性。将疫苗剂量从10μg增加到20μg可改善HBeAg阳性母亲所生婴儿的免疫原性。体外刺激试验中Th-1细胞因子IL-2分泌量较低,与接受复合免疫预防的婴儿的疫苗失败有关。

HBsAg阳性母亲所生婴儿的训练后的免疫和在免疫预防失败中的作用

HBV特异性CD8 + T细胞反应的耗尽是HBV持续存在的机制之一。与HBsAg阴性和健康新生儿相比,HBsAg阳性新生儿中CD3 + T细胞zeta链表达减少与功能缺陷CD8 + T细胞(产生较少的干扰素γ)相关,并且细胞毒性标志物CD107a的表达减少。HBsAg-阳性的妊娠女性也显示出未成熟的转位B细胞和从妊娠晚期到分娩的血浆B细胞持续减少。此外,与HBsAg阳性母亲所生的HBsAg阴性婴儿相比,在HBsAg阳性新生儿中发现了更高的未成熟过渡B细胞的接种前水平。因此,分析整个怀孕期间TCR zeta表达和调节性T细胞的动力学可能是值得的。

训练的免疫可能诱导脐带血中的单核细胞对抗其他病原体,但对HBV清除没有帮助[163]。胎盘DC和中性粒细胞分泌IL-12p40在母体或新生儿感染的调节中起直接作用。母体HBeAg在子宫内“培训”Kupffer细胞,从而在HBV持续存在中发挥作用。

未来研究领域

有必要对从母亲和婴儿中连续收集的样本进行进一步研究,以清楚地了解与HBV ares和MTCT相关的宿主免疫反应的动态。

虽然母体HBeAg阳性和高病毒载量的合并是MTCT的一个确定的风险因素,但是尚不清楚HBV基因型、PC/BCP突变和免疫预防失败的风险,可能是未来研究的一个领域。

尽管采取了适当的免疫预防并具有临床意义,仍需要进一步研究来评估OBI的垂直传播。

三、乙型肝炎病毒感染如何(急性和慢性)影响孕妇的健康和怀孕结果

文献综述

许多流行病学研究报告了孕产妇HBV感染对围产期和妊娠相关结局的可能影响。有研究表明,HBV病毒载量较高可能与妊娠相关结局较差有关,如流产,孕产妇慢性HBV感染与低出生体重或小于胎龄儿有关;与未感染HBV的患者相比,孕产妇慢性HBV感染患妊娠期糖尿病的风险增加;母亲慢性HBV感染可降低先兆子痫发病风险,但目前机制尚未研究清楚;母亲慢性HBV感染与早产之间关联无明确定论;无论母亲是否感染HBV,肝脏本身的炎症可能对早产起重要作用。有研究表明,孕产妇慢性HBV感染与妊娠期肝内胆汁淤积风险增加有关。

在接受辅助生殖技术的女性中,慢性HBV感染与围产期不良结局之间未发现关联(包括妊娠期糖尿病、先兆子痫、前置胎盘、胎盘早产、胎膜早破、早产和低出生体重)。

建议

母亲的乙肝病毒感染确实会影响母亲和新生儿的围产期和妊娠相关结局。对孕产妇的影响主要包括流产、妊娠期糖尿病、妊娠高血压、早产、妊娠期肝内胆汁淤积症和剖宫产。然而,现有研究的数据不足以将这些并发症与单纯HBV感染联系起来(B2)。

未来研究领域

应进一步研究血清 HBV 病毒载量与孕产妇 HBV 感染围产期结局风险增加的相关性。

四、妊娠对乙肝病毒感染妊娠女性的乙肝病毒感染严重程度和结局(急性和慢性)以及肝病管理(一般管理和抗病毒药物的使用)的影响

文献综述

虽然妊娠期急性和慢性HBV感染患者的治疗与此相似,在非妊娠患者中,由于妊娠患者中存在胎儿,可以考虑几个问题。这些问题将在下文所述的不同情景中得到解决。

关于妊娠期急性乙型肝炎感染的报告很少。一般情况下,病情是比较稳定的,在罕见情况下,发生暴发性肝炎时,将考虑母亲自发性肝功能恢复的机会和胎儿的成熟程度进行管理决定。因此,可以相应地考虑肝移植和早期结束妊娠。分娩期间和分娩后不久出现轻度 ALT升高并不少见,而肝失代偿很少见。

虽然NA治疗理论上会降低由于HBV再激活而导致ALT升高的机会,但是否应该常规给予将取决于不同的情况。

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在受孕前已经接受长期 NA 治疗的患者

在受孕前已经接受长期NA治疗的患者中,问题是一旦计划怀孕或怀孕,是否应该停止治疗。在这种情况下有两个主要考虑的因素:(1)如果在整个怀孕期间继续使用NA,NA是否会增加胎儿异常的风险;(2)停止NA治疗是否会危及母亲的肝脏状况,如果变得严重,会对胎儿产生不利影响。

迄今为止,一方面,没有前瞻性对照研究来比较继续治疗和那些中断 NA治疗的母亲和胎儿结果。另一方面,缺乏证据表明HBV治疗继续致畸的假设机会。在NA中,富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)、拉米夫定(LAM)和替比夫定(LdT)已被评估为具有良好的母婴安全性。

在目前可用的NA中,LdT和TDF被归类为B类药物(在动物研究中没有风险,但在人类中未知),而LAM,阿德福韦(ADV)和恩替卡韦(ETV)被美国FDA归类为C类药物(动物中致畸,但在人类中未知)。B类NA(LdT和TDF)可以考虑用于在妊娠第一至妊娠晚期需要抗病毒治疗的母亲。

由于LAM和LdT具有低遗传屏障,可能导致HBV耐药菌株的出现,因此TDF应是妊娠女性的首选。如果妊娠女性肾功能受损或骨脓性硬化,可以使用LdT或LAM。对于有妊娠意向的女性,应避免使用ETV和ADV,因为这些药物具有潜在的严重不良或致畸。如果这些药物在妊娠前服用,应改为TDF。新批准的替诺福韦拉拉酚胺(TAF)不建议在母乳喂养期间使用TAF。

怀孕中有两个因素可以增加治疗停止后ALT在产后的升高的机会。首先,怀孕的女性相对年轻,因此免疫活性更高。预计它们在治疗后HBV重新激活的机会更高。其次,怀孕诱导母亲的免疫抑制状态以减少胎儿排斥反应。随着皮质醇,雌激素和孕激素水平的增加,它为HBV的复制创造了潜在的有利条件。这些综合因素将增加HBV再激活的机会,特别是在妊娠晚期和分娩早期。综上,建议在产前和产后早期继续使用NA,以避免不受控制的HBV再激活。如果女性计划怀孕或已怀孕的慢性HBV感染的母亲正在服用FDA归类的妊娠C类药物的NA,建议改用FDA批准的妊娠B类药物。

治疗怀孕的未成年的慢性乙型肝炎病毒感染者

在怀孕未成年慢性HBV感染患者的治疗中应考虑第二种情况。如上所述,HBV再激活可能是由于怀孕期间和之后(产后)免疫调节的改变而发生的。产后早期免疫重建与ALT升高有关,因此HBeAg和HBsAg丢失增加。对于在整个妊娠期间未使用NA的患者,建议在妊娠期间密切监测HBV DNA和ALT。这种监测应延长至分娩后6个月。如果发现严重的ALT升高,应立即开始 NA 治疗。

慢性 HBV 感染且已确诊肝硬化的女性的门静脉高压

另一个问题是慢性HBV感染女性的门静脉高压管理,这些女性已确诊肝硬化。由于两个原因,这些患者的受孕机会通常相对较低。首先,它们相对年龄较大,其次,肝硬化患者会出现丘脑-垂体功能障碍和性激素代谢紊乱,这两者都会对生育能力产生不利影响。因此,妊娠女性肝硬化的发病率非常低。

对于代偿性肝硬化患者并有妊娠计划的患者,需要在妊娠前筛查静脉曲张,并需要采取预防性措施进行急性静脉曲张出血,例如内镜结扎。建议在妊娠中期对中大型静脉曲张患者进行内镜内镜监测,即使妊娠前首次筛查中没有静脉曲张。该手术在预防急性静脉曲张出血方面是安全且有效的。如果出血风险被评估为高(在大静脉曲张患者中),可考虑使用非选择性β受体阻滞剂。密切的胎儿监测对于胎儿心动过缓和子宫内生长迟缓的可能性是必要的。总体而言,普萘洛尔疗法可能对怀孕非常安全。然而,血管加压素是禁用用,因为会增加胎盘早剥的风险。

患有稳定型慢性乙型肝炎病毒病的患者接受预防性治疗以防止母婴传播

最后一种情况是丙型病毒性肝炎暴发疫情分析,慢性HBV患者根据HBV DNA水平高(>200,000 IU/mL)接受预防性治疗以防止母婴传播[见下文]。

建议

通常妊娠患者发生急性乙型肝炎感染需要专门的支持治疗(弱推荐,中等质量证据);如果为重度和进行性,可能需要紧急肝移植。很少需要早期终止妊娠和早期胎儿分娩(B2)。

对于在妊娠前已接受NA治疗的晚期纤维化/肝硬化女性,强烈建议在整个妊娠期间继续NA治疗(B1)。

对于妊娠前已接受NA治疗的纤维化分期较晚的女性,应考虑在妊娠期间继续NA治疗(C1)。

妊娠期间,应考虑从FDA分类的妊娠C类转为B类。建议将TDF作为孕妇的首选抗病毒药物(B1)。

对于不适于抗病毒治疗的慢性HBV感染女性,因此在妊娠时为初治,在整个妊娠期间强制性监测HBV DNA和ALT水平,直至妊娠后6个月,治疗指示显著复发(B1)。

慢性HBV感染、确诊肝硬化并计划妊娠的妊娠女性应该接受监测内镜检查,筛查静脉曲张;建议在妊娠前预防性管理静脉曲张(C1)。

对于患有肝硬化的妊娠女性,即使在妊娠前的检查中无静脉曲张,建议在妊娠中期对患者进行内镜监测,并在内镜下结扎中大尺寸静脉曲张(C1)。

未来研究领域

对于妊娠前已经接受NA治疗且肝脏纤维化程度较低的女性,是否继续接受NAAs需要进一步研究。

对于怀孕前不符合抗HBV治疗标准的孕妇,是否开始NA需要进一步研究。

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